Аміодарон і дисфункція щитовидної залози: територія обмеженого застосування? Аміодарон і дисфункція щитовидної залози: територія обмеженого застосування? - Therapia

   Аміодарон являє собою йодоване жірораство рімое похідне бензофуріна. Кожна його таблетка (200 мг) містить 75000 мкг (75 мг) йоду, близько 90% якого брухту зіруется в організмі. Таким чином, в результаті метаболізму однієї таблетки аміодарону утворюється близько 7000 мкг (7 мг) сво Бодня йоду. Фізіологічної дозою екзогенного йоду є ється 100-200 мкг / добу, в той час як про фармакологічні дозах кажуть, починаючи з 1000 мкг / добу (1 мг / добу). Ризик розвитку дисфункції ЩЗ на тлі надлишкового надходження йоду асоційований з вихідним станом ЩЗ і регіоном, в якому проживає пацієнт. Найбільш безпечно застосування аміодарону у пацієнтів без захворювань ЩЗ і порушення її функції на момент початку лікування. У цьому випадку навіть при тривалому призначенні фармакологічних доз йоду еутиреоїдного стан не порушується. У хворих, які проживають у забезпечених йодом районах, частіше розвивається гіпотиреоз, індукований аміодароном, а в регіонах з йодною недостатністю тиреотоксикоз. З прийомом аміодарону пов'язують розвиток субклінічного гіпотиреозу у 3%, гіпотиреозу у 6% і тиреотоксикозу у 15% хворих, які приймають цей препарат. Препарати, що містять йод у фармакологічних дозах, у пацієнтів без дисфункції ЩЗ гальмують секрецію тиреоїдних гормонів, пригнічуючи приєднання неорганічного йоду до тиреоглобуліну і освіту трийодтироніну (T3) і тироксину (T4) з моно- і дійодтірозіна (викликаний йодом гіпотиреоз, або феномен Вольфа Чайкова) . Останнім часом встановлено, що значну роль у забезпеченні цього феномена грає інгібування транспортера йодиду (Na + / I- сімпортера). У здорових людей описаний ефект йодовмісних препаратів зникає через 1 2 тижнів. При прийомі «аміодаронового» йоду інгібування Na + / I- сімпортера не відбувається, і йод, що надходить у тканину залози у складі аміодарону та його метаболітів альтернативними шляхами, може стати причиною тривалого пригнічення синтезу гормонів ЩЗ (ГЩЖ), як пригнічуючи приєднання неорганічного йоду до тиреоглобуліну , так і за допомогою впливу на функціонування ЩЗ за принципом зворотного зв'язку через тиреотропний гормон (ТТГ). Надлишок йоду може стати причиною гіпертиреозу внаслідок активації синтезу ГЩЖ тиреоцитов, здатними до автономної, незалежної від ТТГ їх секреції (декомпенсація функціональної автономії ЩЗ). Таким чином, вплив аміодарону на функціональний стан ЩЗ може призводити до індукування її різноспрямованих патологічних станів. Тривала блокада органіфікації йоду в ЩЗ може призвести до розвитку гіпотиреозу. Якщо ж у ЩЗ утворюється критичний обсяг автономно функціонуючої тканини1, то надмірне надходження йоду стає небезпечним щодо розвитку тиреотоксикозу (індукований йодом тиреотоксикоз, або феномен «йод-Базедов»). Описано два типи тиреотоксикозу, індукованого аміодароном, розвиток яких пов'язують з надмірним надходженням йоду в організм: I тип розвивається на тлі початково зміненої ЩЗ; II тип розвивається у пацієнтів без захворювань ЩЗ в анамнезі і часто набуває характеру деструктивного тиреоїдиту. При діагностиці типу індукованого аміодароном тиреотоксикозу використовують визначення показників 24-годинного захоплення йоду-131 (131I). Високий показник захоплення 131I і підвищення концентрації вільного трийодтироніну (Т3) підтверджує наявність індукованого аміодароном тиреотоксикозу I типу. Для II типу характерно переважне підвищення рівня Т4. Розвиток індукованого аміодароном деструктивного тиреоїдиту (II типу) часто супроводжується зменшенням кровотоку в ЩЗ, в той час як при I типі індукованого аміодароном тиреотоксикозу кровотік в ЩЗ нормальний або збільшений. Для диференціальної діагностики типів індукованого аміодароном тиреотоксикозу також рекомендують визначати рівень інтерлейкіну-6, концентрація якого при деструктивному тиреоїдиті значно підвищується. Основні відмінності індукованих аміодароном тиреотоксикоз I і II типів представлені в табл. 1. Вплив аміодарону та його метаболіту дезетиламіодарону на структурно функціональний стан ЩЗ не обмежується тільки надмірним вмістом йоду в препараті. Йоднезавісімие ефекти аміодарону та його метаболітів Відомі такі йоднезавісімие ефекти аміодарону та його метаболітів (табл. 2): 1. Вплив на рівень ТТГ.2. Вплив на ферментні системи, що відповідають за метаболізм гормонів ЩЗ (ГЩЖ): 2.1. Інгібування 5`-дейодінази 1-го типу; 2.2. Інгібування 5`-дейодінази 2-го тіпа.3. Порушення синтезу ГЩЖ і їх транспорту в периферичні ткані.4. Цитотоксичне вплив на тканини ЩЖ.5. Вплив на катехоламінові рецептори.6. Вплив на рецепторні системи ГЩЖ в клітинах. Вплив на рівень ТТГ. Відзначено, що навантажувальні внутрішньовенні дози аміодарону здатні дуже швидко, вже протягом 1-го дня терапії, впливати на рівень ТТГ, що пов'язують з безпосереднім дозозалежним негативним впливом аміодарону на синтез і секрецію цього гормону. Прийом препарату в дозі 200 400 мг / добу зазвичай не супроводжується зміною рівня ТТГ сироватки крові протягом перших місяців терапії, високі дози аміодарону можуть призводити до тимчасового підвищення рівня ТТГ з подальшою нормалізацією цього показника. Проте у хворих, які приймають аміодарон навіть у невисоких терапевтичних дозах, відзначений більш інтенсивний ТТГ-відповідь на стимуляцію за допомогою внутрішньовенного введення ТТГ-рилізинг гормону. Коливання рівнів ТТГ відносно нормальних значень як у бік підвищення, так і зниження під час терапії аміодароном відзначають навіть у пацієнтів без клінічних проявів дисфункції ЩЗ до лікування, що, можливо, відображає епізоди розвитку у них субклинического гіпо- або гіпертиреозу. Вплив на ферментні системи, що відповідають за метаболізм ГЩЖ в периферичних тканинах. Доведено, що аміодарон в периферійних тканинах, зокрема в печінці, інгібує 5`-дейодінази 1-го типу, яка відщеплює по атому йоду від зовнішніх кілець Т4 і реверсивного Т3 (неактивного изомера Т3), внаслідок чого утворюються Т3 і 3,3` -дійодотіронін. Ефект інгібування цього ферменту зберігається тривалий час після скасування аміодарону. Інгібування 5`-дейодінази 1-го типу в поєднанні з порушенням транспорту ГЩЖ в периферичні тканини внаслідок тривалого прийому аміодарону призводить до підвищення в сироватці крові концентрації Т4 і зниження концентрації Т3 навіть у пацієнтів без захворювань ЩЗ та її дисфункції на початку лікування. Зниження концентрації Т3 внаслідок зменшення його продукції з Т4 у поєднанні зі значним підвищенням концентрації реверсивного Т3 у зв'язку з порушенням його кліренсу спостерігаються вже через 2 тижні після початку терапії аміодароном. У більшості випадків зазначені зміни знаходяться в межах нормальних, але прикордонних значень. Інгібування аміодароном або його метаболітом дезетиламіодарон 5`-дейодінази 2-го типу, конвертується Т4 в Т3 в гіпофізі, в свою чергу, може призводити до підвищення рівня ТТГ в сироватці крові. Порушення синтезу ГЩЖ і їх транспорту в клітини периферичної тканини на тлі терапії аміодароном здійснюється кількома шляхами, які сьогодні до кінця не вивчені. Молекули аміодарону та ГЩЖ мають подібності, у зв'язку з чим можуть конкурувати за транспорт у клітину і внутрішньоклітинний метаболізм. Крім того, аміодарон порушує синтез ГЩЖ, пригнічуючи ТТГ-залежну продукцію ц АМФ у інтактних тиреоцитах. Цитотоксичність відносно тканини ЩЗ. Дані, отримані в дослідах in vitro, свідчать про безпосередній прямому цитотоксичному вплив аміодарону на фолікулярні клітини ЩЗ, що стало ще одним доказом необхідності призначення даного препарату з обережністю. При цьому головний метаболіт аміодарону дезетиламіодарон володіє більшою цитотоксичність в порівнянні з вводиться в організм препаратом, а його концентрація всередині ЩЗ значно вище. Цитотоксичність аміодарону підтверджена в експерименті на щурах, показали можливість розвитку ряду ультраструктурних змін ЩЗ при його застосуванні: порушення архітектоніки, некроз, апоптоз, макрофагальна інфільтрація і розширення ЕПР. Аналогічні зміни виявлені в невеликих спостереженнях у пацієнтів з індукованим аміодароном деструктивним тиреоидитом. Виявлено дозозалежне токсичний вплив аміодарону та його метаболіту на клітини культур тканин TAD-2 і He La. У проспективних дослідженнях було показано, що при тривалому застосуванні аміодарону гіпотиреоз розвивається у 75% пацієнтів з наявністю антитиреоїдних антитіл до початку лікування. Скасування препарату найчастіше призводить до нормалізації рівня ГЩЖ, однак такий процес є тривалим. Тому представляються обгрунтованими рекомендації комбінувати аміодарон з L-тироксином. Одним з відомих факторів цитотоксичности аміодарону є його здатність індукувати вивільнення з мітохондрій цитохрому С тригера апоптозу. Вплив на катехоламінові рецептори. Аміодарон неконкурентне пригнічує - і -адренергических активність, що може призводити тканини до стану, «подібному з гіпотиреозом» («hypothyroid-like condition»), внаслідок зменшення на тлі прийому цього препарату числа катехоламінових рецепторів і зниження взаємодії Т3- і -адренорецепторов. Вплив на рецепторні системи ГЩЖ в клітинах. В експерименті показано, що аміодарон призводить до зниження транскрипції Т3-відповідального (T3-responsive) гена, знижуючи здатність міокардіальних нуклеарного Т3рецепторов до зв'язування до рівня такої у гіпотиреоїдних щурів. Також встановлено, що аміодарон дозозалежно впливає на стан 1 і 1 підтипів рецепторів тиреоїдних гормонів. О. Bakker і співавтори і F. Bogazzi і співавтори повідомили про здатність дезетиламіодарону надавати як агонистический, так і антагоністичний ефект по відношенню до тиреоїдних гормонів. Високими концентраціями дезетиламіодарону в тканинах на фоні тривалої терапії аміодароном можна пояснити превалювання антагоністичного впливу цього метаболіту і розвиток станів, «схожих з гіпотиреозом», в тканинах серця і печінки. Сучасні підходи до призначення аміодарону з урахуванням його можливих впливів на функцію ЩЖРезультати багатоцентрових досліджень свідчать про те, що невисокі дози аміодарону (100 200 мг / добу) не викликають порушень функції ЩЗ (STAF, КОРСАР-СН). За даними багатоцентрового дослідження, проведеного в п'яти центрах України в 2002 р, встановлено, що застосування аміодарону протягом 6 міс у хворих з персистуючою формою фібриляції передсердь і хронічною серцевою недостатністю не призводить до змін функції ЩЗ. Однак слід взяти до уваги, що критеріями відбору хворих для такого роду досліджень є відсутність анамнезу скомпрометованої ЩЗ та її дисфункції на момент включення в дослідження. У зв'язку з цим Українська асоціація кардіологів з діагностики та лікування фібриляції і тріпотіння передсердь не рекомендує призначати аміодарон при наявності дисфункції ЩЗ, що зобов'язує практикуючого лікаря щоразу перед початком терапії аміодароном оцінювати її функціональний стан. Можливість продовження терапії аміодароном на тлі розвиненого тиреотоксикозу в діючих рекомендаціях не обумовлена, а дані літератури суперечливі. Більшість дослідників в цьому випадку рекомендують припинити його застосування. Однак є дані про те, що терміни досягнення еутиреозу у хворих з індукованим аміодароном тиреотоксикозом, яким скасували аміодарон, порівнянні з такими у хворих, які продовжували прийом цього препарату. Відповідно до думки F. Osman, аміодарон можна не скасовувати при наявності у хворого II типу індукованого аміодароном тиреотоксикозу. На необхідності використовувати аміодарон у хворих з дистиреоз наполягають А. Недоступ і О. Благова. На думку цих авторів, підвищення рівня Т4 при нормальному Т3, так само як і тимчасове підвищення ТТГ, не вимагають корекції лікування, на відміну від тиреотоксикозу. Якщо ж рівень ТТГ підвищується більше 10 МО / л, супроводжується гіпер (дис) ліпідемія і клінічними ознаками гіпотиреозу, слід призначати препарати ГЩЖ без скасування аміодарону. Спроби усунути небажані ефекти аміодарону привели до створення його що не містить йод аналога дронедарона. Так само, як і аміодарон, дронадерон блокує калієві канали мембран кардіоміоциті і трансмембранний струм натрію, пролонгує потенціал дії і період рефрактерності, володіє ефектами блокатора кальцієвих каналів і антиадренергічних властивостями, але йоду не містить. У дослідженні DAFNE показано, що дронадерон (800 мг / добу) високоефективний в запобіганні рецидивів фібриляції передсердь після кардіоверсії, не викликає при цьому збільшення тривалості інтервалу QT, ураження легень, рогівки та ЩЗ. Результати плацебо-контрольованих досліджень EURIDIS і ADONIS (III фаза клінічних іспитаній2) підтвердили здатність дронедарона знижувати ризик повторного розвитку фібриляції передсердь відповідно на 22 і 27,5%. Дослідження III фази ERATO за участю пацієнтів з постійною формою фібриляції передсердь продемонструвало здатність дронедарона покращувати контроль ритму серця при застосуванні препарату на тлі стандартних методів лікування. Додаткове призначення дронедарону при недостатній ефективності -адреноблокаторов, серцевих глікозидів та блокаторів кальцієвих каналів сприяло зниженню середньої величини частоти серцевих скорочень на 11,7 в 1 хв. Проте впровадження дронедарона в клінічну практику сповільнилося у зв'язку з результатами дослідження ANDROMEDA, яке було зупинено достроково за рішенням етичного комітету у зв'язку зі збільшенням кількості випадків раптової смерті більш ніж в 2 рази в групі хворих з хронічною серцевою недостатністю і шлуночковими аритміями, які отримували дронедарон , у порівнянні з плацебо. Таким чином, аміодарон є високоефективним антиаритмічним препаратом, рекомендованим для відновлення синусового ритму і контролю частоти серцевих скорочень у хворих з фібриляцією та / або тріпотінням передсердь, лікування та профілактики суправентрикулярних і шлуночкових тахікардій, фібриляції шлуночків та інших порушень ритму серця. Доведено ефективність аміодарону в поліпшенні прогнозу у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, ішемічною хворобою серця, у тому числі після інфаркту міокарда, при додатковому призначенні хворим з імплантованим кардіовертера-дефібрилятора. Однак при призначенні цього препарату необхідно враховувати його здатність впливати на тканину ЩЗ та її функціональний стан, що обумовлено пригніченням синтезу ГЩЖ, блокуючим дією на ТТГ, прямим ушкоджує, на тиреоцитов, здатністю пригнічувати перетворення Т4 в Т3 і блокувати рецептори до тиреоїдних гормонів в тканинах. Нетривалий лікування аміодароном, як правило, не призводить до порушення функції ЩЗ. Ризик розвитку індукованих аміодароном станів ЩЗ зростає при тривалому прийомі препарату (більше 6 міс) у дозах, які перевищують 200 мг / добу. Згідно з рекомендаціями Української асоціації кардіологів перед призначенням аміодарону на тривалий період доцільно підтвердити еутиреоїдний статус пацієнта (визначити рівні ТТГ, вільних Т3 і Т4 в сироватці крові), виявити можливі фактори ризику розвитку дисфункції ЩЗ на тлі лікування (проживання в районах з йодною недостатністю, захворювання ЩЗ в анамнезі, сімейний анамнез). При тривалому призначенні аміодарону необхідні систематичний контроль рівнів ТТГ, вільних Т3 і Т4 в сироватці крові і корекція терапії при розвитку дисфункції ЩЗ (зниження дози, відміна препарату, заміна іншим антиаритмічним препаратом, призначення замісної терапії препаратами L-тироксину). При вирішенні питання про скасування аміодарону у випадку розвитку індукованого аміодароном порушення функції ЩЗ необхідно оцінити ризики, пов'язані з таким рішенням. Список літератури знаходиться в редакції.