Хвороба Паркінсона: методики лікування, профілактика

Доронін Б. М., Тишкевич О. Б., Черткоті М. А (Новосибірська державна медична академія) Паркинсонизм відноситься до захворювань нервової системи з переважно рухових порушеннями. Функції рухової системи полягають в участі в забез-ченіі необхідної форми всього тіла і всіх його частин, протидії гравітації і переміщенні тіла в просторі. Серед рухових порушень в неврологічній клініці виділяють: синдроми випадіння (паралічі, парези, акинетико-гіпертонічні варіанти рухових порушень) та синдроми подразнення (гіперкінетіко-гипотонические варіанти, варіанти атаксий, синдроми раптових падінь, епілептичні синдроми). З них на частку паркінсонізму припадають лише акинетико-гіпертонічні варіанти рухових порушень. У розширеному складі вони включають в себе гипокинезию, м'язову ригідність, тремор (переважно спокою) і постуральні розлади. Історія вивчення паркінсонізму. Паркінсонізм відомий давно, перші повідомлення про лікування схожих розладів були зроблені 1000-2500 років до н. е. в дійшли до наших днів списках аюрведи, де пропонувалося використовувати рослину mucuna puriens, що містить дофамінергіческіе речовини. Деякі симптоми, схожі на прояви паркінсонізму, були зроблені у II ст. н. е. Галеном, в XV столітті - Леонардо да Вінчі. Їм належать фрагментарні описи. Перше клінічний опис зробив англійський лікар Джеймс Паркінсон (рис 1) в опублікованому їм в 1817 році «Есе про дрожательном паралічі». Детальний клінічний аналіз комплексу патології був зроблений в 1879 р знаменитим французьким неврологом Жаном Мартеном Шарко (рис. 2). Ж. М. Шарко, крім тремтіння, утруднення ходьби і загальної скутості, прийнятої в свій час Д. Паркінсоном за м'язову слабкість, ввів поняття брадикінезії. Він же запропонував нову назву - хвороба Паркінсона. У класичному поданні рухова система включає три частини: пирамидную, екстрапірамідну і "кінцевий, загальний руховий шлях", основою якого є периферичні мотонейрони з аксонами, що досягають нервово-м'язових синапсів, розташованих на м'язових волокнах, що входять до складу відповідних рухових одиниць. Супраспінальних руховими центрами є: рухова кора, асоціативні прецентральная і тім'яна області кори, базальні ганглії, рухові ядра зорового бугра і субталамічного область, мозочок, рухові області середнього мозку, моста і довгастого мозку. Фактично екстрапірамідні (внепірамідние) структури складають основну частину пірамідних трактів (97-98%) і являють полісинаптичні зв'язку, що є аксонами клітин, що входять до складу екстрапірамідних утворень. Вперше положення про основну причину паркінсонізму - ураженні важливої ??структури базальних гангліїв чорної субстанції було висунуто на підставі морфологічних досліджень в 1919 р російським ученим К. Н. Третьяковим (рис. 3). До кінця другої половини XX століття в науці склалося певне уявлення про медіатори та інгібітори, що забезпечують роботу рухових структур мозку. В якості класичних нейротрансмітерів були виділені: збуджуючі амінокислоти - глутамат і аспартат; гамма-аміномасляна кислота (ГАМК), гліцин, опосередковують нейрональної гальмування; ацетилхолін; таурин; моноаміни - серотонін, норадреналін, адреналін; дофамін; нейропептиди - енкефалінів, речовина Р, соматостатин, холецистокінін. В якості атипових трансмиттеров або нейронал'них месенджерів виділені: оксид азоту (NO), цинк, гліальний нейротрансміттер d-серин. Зменшення і навіть втрата здатності пігментних нейронів чорної субстанції виробляти дофамін при захворюванні паркінсонізмом призводить до каскаду грубих порушень у системі нейротрансмітерів, що призводить не тільки до розладів у руховій, але і в вегетативної, психічної і навіть у чутливої ??сферах. В даний час в класифікації паркінсонізму виділяють: I. Хвороба Паркінсона (вона становить 80% всіх зареєстрованих випадків). II. Вторинний (симптоматичний) паркінсонізм (13%) включає наступні варіанти: • лікарський, • токсичний, • постгіпоксіческій, • енцефалітіческую, • травматичний, • при об'ємних процесах, • при гідроцефалії, • судинний. III. Синдром різних дегенеративних захворювань з ураженням екстрапірамідної системи (7%): • мультисистемні атрофії (стріатонігральная дегенерація, олівопонтоцеребеллярная дегенерація), • прогресуючий над'ядерний параліч (хвороба Стіла-Річардсона-Ольшевського), • кортікобазальная дегенерація, • деменція з тільцями Леві, • паркінсонізм- БАС-деменція, • хвороба Вільсона-Коновалова, • хвороба Гентінгтона (ювенільний варіант Вестфаля), • хвороба Фара (ідіопатична кальцифікація базальних гангліїв), • хвороба Альцгеймера, • інші. Епідеміологія хвороби Паркінсона: • 75-80% - серед усіх видів паркінсонізму, • частота - від 20 до 140 на 100000 населення, • у віковій групі старше 60 років - 1%, • старше 80 років - 2,6%, • дещо рідше - в Африці і Південно-східної Азії, • чоловіки - дещо частіше, ніж жінки, Вік початку захворювання при хворобі Паркінсона: • 55-60 років - часто, • до 40 років (ранній початок) - рідко, • до 20 років (ювенільний паркінсонізм) - рідко. Етіологію хвороби Паркінсона визначають три групи факторів • вікові фактори • генетичні фактори • фактори зовнішнього середовища Серед вікових чинників основне значення мають такі: • дегенерація нейронів чорної субстанції при старінні взагалі, але особливо при захворюванні на паркінсонізм, • виявлення тілець Леві на аутопсії у 16% літніх , • зниження концентрації стріарного дофаміну і тирозингідроксилази і кількості рецепторів дофаміна при старінні, • високий темп погіршення функції нігростріарной системи при захворюванні (за даними ПЕТ) в порівнянні з літніми, але здоровими. На генетичні фактори необхідно звернути увагу у зв'язку з наступним. • Відомий англійський невролог Вільям Говерс (1845-1915) ще в 1896 році відзначив, що спадковість при паркінсонізмі має значення не більше, ніж в 15% випадків захворювання. • В даний час вважається, що успадковується схильність до захворювання, яка носить мультифакторіальний, т. Е. Залежить від багатьох факторів, характер. • Зустрічаються істинно спадкові форми захворювання відрізняються за багатьма показниками від типової хвороби Паркінсона. Фактори зовнішнього середовища. • В даний час на першому місці стоїть внутрішньовенне введення сурогатних наркотиків. Один з таких наркотиків меперидин часто містить домішка побічного продукту свого синтезу скорочено позначається МФТП (1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропірідін), який поки залишається єдиним відомим хімічною речовиною, здатним вибірково руйнувати дофамінергіческіе нейрони в чорній субстанції в експерименті на лабораторних тваринах і викликати неврологічні прояви паркінсонізму. На жаль, потік хворих, «перевіряючих» на собі токсичну дію МФТП, не висихає. • Давно відомий марганцевий паркінсонізм у робітників, зайнятих на марганцевих виробництвах. Крім того, відомо токсичну дію заліза і алюмінію. • Серед інфекційних захворювань, що викликають минущі і постійні прояви паркінсонізму, в даний час провідне значення надається грипу, кору, енцефаліту Коксакі, японського енцефаліту. Вважається, що винуватцем епідемії так званого летаргічного енцефаліту, після якого було відзначено значне зростання паркінсонізму в усьому світі, особливо в Європі, був вірус грипу «А». Таким чином, причиною загибелі нейронів, що виробляють дофамін, і відповідно - розвитку паркінсонізму у кожного конкретного хворого доцільно вважати поєднання в різному ступені генетичної схильності, факторів середовища і старіння. Порушення постачання дофамином функціональних систем, що забезпечують рухові акти, може відбуватися на різних рівнях. Може порушуватися синтез дофаміну в тілах дофамінергіческіх нейронів чорної субстанції. Можливо порушення транспорту дофаміну, який здійснюється з місця утворення у вигляді невеликих бульбашок - гранул по аксонах цих нейронів в хвостате тіло, де вони концентруються перед пресинаптичної мембраною. Циркулюючі по нейронних колам нервові імпульси в нормі в міру необхідності змушують порції медіатора виходити в синаптичну щілину. Частина його бере участь у забезпеченні деполяризації постсинаптичної мембрани, частина поглинається назад в пресинаптическое простір, частина зруйнуються спеціальними ферментами (КОМТ - катехол-О-метилтрансферазою або МАО-В - моноамінооксидази типу В). На всіх цих етапах можуть виявлятися дефекти забезпечення процесу, що вимагає проведення спеціальної медикаментозної корекції. Механізми пошкодження. Можуть бути пов'язані з оксидативного стресу для клітин, що виникають при дефектах метаболізму дофаміну у зв'язку з появою в клітинах і міжклітинному просторі таких побічних продуктів, як гідроксильні радикали, перекис водню, супероксидні аніони. Перекисне окислення ліпідів за їх участю призводить до руйнування мембран клітин і запускає процеси загибелі клітин переважно через механізми апоптозу, рідше некрозу. Процеси загибелі клітин можуть йти також у зв'язку з безпосереднім впливом токсинів на рецепторну систему нервових клітин, порушення обмеження надходження кальцію в клітку і ексайтотоксіческого впливу виділяються у зв'язку з цим так званих збуджуючих амінокислот - глутамата і аспартату. Нейрональні кола, які пошкоджуються на різних ділянках при розвитку паркінсонізму, в даний час умовно ділять на дві групи. Прямий забезпечує гальмівний вплив шкаралупи на внутрішній сегмент блідої кулі. Непрямий забезпечує активирующее вплив субталамічного ядра на внутрішній сегмент блідої кулі, проходячи через його зовнішній сегмент. Активуючі впливу забезпечуються глутаматергіческімі нейронами, гальмівне - ГАМК-ергічні. Дофамін надає модулюючий вплив на ці нейрони неостріатума, причому через D? рецептори відбувається модулювання прямого шляху, а через D2 рецептори - непрямого шляху. При паркінсонізмі порушується природне у здорової людини зменшення інгібуючого впливу базальних гангліїв на процеси організації рухових актів, що в свою чергу дезорганізує таламо-кортикальну передачу імпульсів і зменшує можливості активації рухових зон кори головного мозку, особливо можливості контролю премоторної частиною кори в лобової частки вищому виконавчому відділу головного мозку - прецентральной звивині. Внаслідок насамперед дофамінергіческім денервации підвищена гальмівна активність базальних гангліїв на кору головного мозку призводить до акинетико-ригідного синдрому. Підвищення активності смугастого тіла і зорового бугра при цьому і при якихось ще не вивчених процесах є причиною розвитку тремору у хворих. У нормі вміст дофаміну в неостріатума врівноважується медіатором холіноміметичну ряду - ацетилхоліном. На відміну від дофаміну, який утворюється в чорній субстанції і потрапляє в смугасте тіло за спеціальними шляхах, ацетилхолін утворюється тут же, в численних вставних нейронах. Якщо дофамін гальмує активність хвостатого ядра, то ацетилхолін їх збуджує. При паркінсонізмі баланс порушується в бік переважання холіноміметичну активності, що вимагає як активізації адреноміметичних впливів через систему дофаміну, так і гальмування холінергічної активності з використанням холінолітиків. Клінічна картина в розгорнутій стадії хвороби. Як зазначалося, включає зменшення обсягу активних русі (гипокинезию) або відсутність активних рухів (акінезія), за-повільність рухів (брадикінезію), ригиден-ність м'язів і тремор спокою. Вже на ранніх стадіях захворювання можуть порушуватися тонкі руху при застібанні гудзиків, листі (мікрографія) збіднюється міміка (маскообразное особа), мова стає менш модульованої і виразною. Хода набуває невпевнений, невиразний, старечий характер. Лікар виявляє рухові порушення з використанням спеціальних проб: • проба з перекиданням стільця • тест струшування за плечі • тест падіння голови Можна виділити деякі характерні особливості тремору спокою при паркінсонізмі: • тремор при хворобі Паркінсона нагадує "скочування пігулок" або "рахунок монет"; • тремор більшою мірою виражений в руках, рідше - в ногах, підборідді або мовою; • частота тремору - 4-7 гц; • амплітуда і частота залежать від емоційного стану хворого; • тремор зменшується при русі, зникає під час сну, при підтримці певної пози і при пасивних рухах. Часто виникає необхідність диференціального діагнозу хвороби Паркінсона і синдрому паркінсонізму. При цьому слід враховувати деякі особливості цих патологій: • клінічна картина, характерна для хвороби Паркінсона, зустрічається і при деяких інших захворюваннях; • в цьому випадку мова йде про синдром паркінсонізму; • крім того, деякі симптоми, властиві хвороби Паркінсона, виникають при нейродегенеративних захворюваннях. У медикаментозної терапії хвороби Паркінсона важливо звертати пильну увагу на етапи лікування: • лікування початкових стадій, включаючи нейропротекцію; • лікування хвороби в розгорнутій стадії; • лікування пізніх стадій хвороби, включаючи боротьбу з ускладненнями тривалої дофаминергической терапії Лікування початкових стадій хвороби Паркінсона, якщо пацієнти молодше 65 років з переважанням акинезії і ригідності, необхідно проводити з використанням таких підходів: • інгібітор МАО-В селегілін (юмекс, депренил) - гальмує окислительное розщеплення дофаміну в стриатуме, що підвищує його концентрацію в дофамінергіческіх синапсах (при необхідності, слід відміняти не поступово, а відразу); • агоністи дофамінових рецепторів - похідні ріжків - бромокриптин (парлодел) (зменшують ризик і відкладають дискінезії) або синтетичні неерголіновие - пірибедил та ін. (Лікування тремору); • амантадин - стимулює викид дофаміну, зменшує зворотне захоплення в синапсі, периферичний холиноблокирующий ефект - зменшує гипокинезию і ригідність, менше - тремор (при необхідності - відміна поступово). У хворих старше 70 років лікування починають з малих доз леводопи, при ускладненнях доцільно призначати так званий атиповий нейролептик - клозапин (азалептин, лепонекс) Лікування синдрому Паркінсона доцільно проводити за правилами лікування початкових стадій хвороби Паркінсона. Розглянемо основні характеристики дофаминергических препаратів (по «Федеральному керівництву з використання лікарських засобів; формулярна система». - Випуск V -М., 2004). Леводопа (levodopa) • Це амінокислотний попередник дофаміну. Він ефективно усуває дефіцит дофаміну в стриатуме. • Застосовують препарати, що містять леводопу з інгібіторами ДОФА-декарбоксилази (бенсеразід, карбідопою), що гальмують перетворення леводопи в дофамін і не проникаючими через гематоенцефалічний бар'єр. Таким чином, терапевтична концентрація дофаміну в мозку забезпечується меншими дозами леводопи, що дозволяє зменшити побічні ефекти з боку ССС і ШКТ. Дія комбінованих препаратів починається швидше, ніж «чистої» леводопи. Небажане наслідок прийому комбінованих препаратів - підвищений ризик розвитку дискінезій. Показання: • паркінсонізм; • препарати леводопи мало ефективні при синдромі паркінсонізму в рамках генералізованих дегенеративних захворювань мозку; • не слід призначати препарати леводопи при лікарському паркінсонізмі; • препарати леводопи більшою мірою впливають на брадикінезію і ригідність, ніж на тремор Протипоказання: • закритокутова глаукома; • порушення функцій печінки, нирок, ссс та ендокринної системи; • меланома; • психоз; • вагітність і грудне вигодовування; • вік молодше 25 років (леводопа може порушувати розвиток кісткового скелета). Побічні ефекти: • анорексія; • нудота, блювота, біль у животі; • постуральна гіпотензія, запаморочення; • тахікардія, аритмії; • дискінезії та психічні розлади; • инсомния, ажитація, тривога, депресія, сонливість; • головний біль, пітливість, припливи, шлунково-кишкова кровотеча, нейропатії, підвищення активності печінкових ферментів; • гемолітична анемія, транзиторна лейкопенія і тромбоцитопенія; • свербіж шкіри, висип; • червоне забарвлення сечі і поту. Пізні ускладнення: • феномен "зношування", рухові флуктуації і дискінезії; • феномен "зношування" проявляється відновленням симптомів паркінсонізму до кінця дії леводопи (при тривалості дії менше 4 год); табл. Табл. табл. табл. табл. Застереження. табл.