Сучасні принципи терапії хвороби Паркінсона :: Тяжкий пацієнт

Д. В. Артем'єв Кафедра нервових хвороб ММА ім. І. М. Сеченова, Москва Хвороба Паркінсона (БП) хронічне прогресуюче захворювання нервової системи. Клінічну картину складають, головним чином, рухові порушення у вигляді брадикінезії, ригідності і тремору. Згодом до них приєднується постуральна нестійкість, когнітивні порушення і вегетативна недостатність. Захворювання вперше було описано Джеймсом Паркінсоном в 1817 р під назвою «тремтливий параліч». Поширеність БП з урахуванням віку в усьому світі становить 1%, середній вік дебюту 60-65 років, в 5-10% випадків захворювання починається у віці до 40 років; чоловіки і жінки хворіють однаково часто. Захворювання носить переважно спорадичний характер, однак при наявності БП у найближчих родичів ризик розвитку захворювання збільшується в два рази. З спадковими факторами пов'язане лише невелика кількість випадків БП (5-10%). Можливо, генетична схильність збільшує чутливість нігростріарной системи до впливу зовнішніх факторів і процесів старіння. В основі захворювання лежить дегенерація нігростріарних нейронів чорної субстанції і зниження рівня дофаміну в базальних гангліях, надлишок глутамату і ацетилхоліну, а також недостатній синтез норадреналіну і серотоніну. Патоморфологічні дослідження при БП виявляють дегенерацію і депігментацію нігростріарних нейронів, нейронів блакитної плями і характерні внутрішньоклітинні включення, що є продуктами дегенерації білків, тільця Леві. Пошкодження нігростріарних нейронів при БП відбувається переважно за механізмом апоптозу і пов'язане з порушеннями внутрішньоклітинного метаболізму: окислювальним стресом, ексайтотоксічность глутамата і аспартату, надлишковим надходженням всередину клітин іонів кальцію, зростанням активності внутрішньоклітинних протеаз, порушенням мітохондріального дихання з енергетичним дефіцитом нейронів. Тим не менш, конкретний пусковий механізм, взаємодія та послідовність патогенетичних факторів нейродегенерации залишаються неясними. Лікування БП направлено на корекцію симптомів хвороби і уповільнення прогресування захворювання. Основним методом лікування БП є фармакотерапія. Хірургічні методи в даний час застосовуються досить рідко і лише при неефективності консервативного лікування. Всім пацієнтам на будь-яких етапах хвороби потрібно також реабілітаційна терапія, що включає психосоціальну допомогу, фізичні вправи, адекватне харчування. Симптоматична терапія Симптоматичне лікування є найбільш добре розробленим напрямком терапії БП. Оскільки основні рухові прояви захворювання пов'язані переважно зі зниженням вмісту дофаміну в стриатуме, не дивно, що при БП найбільш ефективні препарати, безпосередньо коригуючі цей дефект. Існують три принципові можливості поповнення дефіциту дофаміну в базальних гангліях: 1) підвищення вмісту дофаміну в головному мозку шляхом замісної терапії; 2) застосування засобів, здатних безпосередньо стимулювати дофамінові рецептори (агоністів дофамінових рецепторів); 3) застосування засобів, що гальмують розпад дофаміну (інгібітори МАО -В і КОМТ) або його зворотне захоплення. Крім того, при БП застосовують препарати, що блокують активність холінергічних систем (холінолітики) і глутаматергіческіх систем (амантадин). Підвищення вмісту дофаміну в мозку досягається за допомогою введення амінокислотного попередника дофаміну леводопи. Необхідність застосування метаболічного попередника дофаміну пояснюється тим, що дофамін, на противагу леводопе, не проникає через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Леводопа після проходження гематоенцефалічний бар'єр захоплюється пресинаптичними закінченнями нігро-стріарних нейронів і під дією ДОФА-декарбоксилази метаболізується в дофамін. Оскільки близько 80% надходить леводопи швидко метаболізується в печінці і слизовій кишечника, перетворюючись на дофамін під впливом ДОФА-декарбоксилази (ДДК), леводопу в даний час випускають у вигляді комбінованих з інгібіторами ДДК (карбідопою або бензеразідом) препаратів. Інгібітори ДДК гальмують перетворення леводопи в дофамін тільки на периферії, оскільки в звичайно використовуваних дозах (до 150 мг на день) вони не проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Суттєво не збільшуючи тривалість дії препаратів леводопи, інгібітори ДДК значно підвищують її біодоступність. У той же час скорочення вмісту дофаміну на периферії дозволяє зменшити ряд побічних дій препаратів леводопи (ортостатичну гіпотензію, нудоту, блювоту). У ряді експериментальних робіт було показано, що як при одноразовому, так і тривалому призначенні бензеразід здатний знижувати концентрацію метаболітів леводопи в периферичної крові в значно більшій мірі, ніж еквівалентні дози карбідопи. У зв'язку з тим що після блокування ДДК активується метаболізм леводопи допомогою периферичної КОМТ, були розроблені і в останні роки активно вивчалися інгібітори КОМТ ентакапон і толкапон. Інгібітори КОМТ подібно інгібіторів ДДК зменшують метаболізм леводопи на периферії і тим самим підвищують її біодоступність, а також пролонгують період напіввиведення леводопи, сприяючи більшому надходженню препарату в мозок. Нейропротекция Важливим розділом терапії БП є нейропротекция захист дофамінових нейронів від факторів, що сприяють їх подальшій дегенерації, т. Е. Уповільнення прогресування захворювання. Однак просування в цьому напрямку суттєво не можуть у зв'язку з тим, що основою розробок нейропротекторних засобів є гіпотетичні уявлення про патофізіологічні процеси, що призводять до дегенерації дофамінергічних нейронів. Виходячи з відомих у даний час патогенетичних механізмів розвитку БП, дія препаратів з передбачуваними нейропротекторними властивостями спрямоване на зменшення окислювального стресу, нівелювання впливу збуджуючих нейротрансмітерів (в основному глутамату), а також впливу на нігро-стриарную систему нейротоксинов. Згідно з експериментальними даними нейропротекторними властивостями володіють селегілін, АДР і амантадин. На жаль, ці дані поки не отримали переконливих підтверджень при клінічних випробуваннях. Протипаркінсонічні препарати Холинолитики (тригексифенідил, біпериден) з'явилися першим засобом для лікування БП, але в даний час сфера їх застосування все більш звужується у зв'язку з недостатнім лікувальну дію і частими побічними ефектами. У зв'язку з тим що холінолітики негативно впливають на пам'ять та інші когнітивні функції, їх не призначають хворим з нейропсихологічні розладами та особам похилого віку. Тим не менш, холінолітики можуть бути ефективні у хворих з вираженим тремтінням спокою і болючою дистонією (на пізніх стадіях БП). Препарати леводопи є найбільш ефективними засобами для лікування БП. Впровадження цієї групи препаратів дозволило більш ніж у два рази збільшити очікувану тривалість життя і кардинально змінити якість життя пацієнтів. Препарати леводопи призначаються на будь-яких етапах захворювання у випадках функціональної дезадаптації пацієнтів, вони більшою мірою впливають на брадикінезію і ригідність, ніж на тремор. Всупереч теоретичним припущенням про можливе нейротоксичної дії цих препаратів, 40-річний практичний досвід і численні клінічні дослідження показали, що леводопа не впливає на темпи прогресування захворювання. На ранніх етапах хвороби в більшості випадків лікування переноситься добре, проте при прийомі невеликих доз леводопи пацієнтів можуть турбувати нудота, блювання, ортостатична гіпотензія. Зазвичай це пов'язано з недостатнім пригніченням периферичної ДДК при призначенні співвідношень карбідопи та леводопи 250/25 (25 мг карбідопи на кожні 250 мг леводопи). У таких випадках слід застосовувати співвідношення 100/25 (25 мг карбідопи або бензеразіда на кожні 100 мг леводопи) з досягненням добової дози інгібіторів ДДК не менше 75 мг на добу. Виразність подібних ускладнень можна зменшити, якщо приймати препарати після їжі. Для купірування нудоти, блювоти, ортостатичноїгіпотензії на початкових етапах терапії можна рекомендувати антагоніст периферичних дофамінових рецепторів домперидон (10-20 мг за 30 хвилин до прийому леводопи). Терапія пізніх стадій БП ускладнюється поступовим скороченням тривалості антипаркінсонічного ефекту кожної дози леводопи, що проявляється коливаннями функціональної активності пацієнтів (руховими флуктуаціями). У зв'язку з цим необхідно підбирати дозу, оцінюючи як силу ефекту, так і його тривалість. Крім того, з прогресуванням БП ефективні дози леводопи частіше провокують мимовільні рухи (дискінезії), у ряді випадків психічні ускладнення. В результаті цього все більше обмежується можливість застосування адекватних доз леводопи внаслідок зниження порогу виникнення небажаних ефектів, т. Е. Звужується «терапевтичне вікно». Слід підкреслити, що дані побічні ефекти насамперед пов'язані з тривалістю перебігу захворювання і виникають, як правило, у пацієнтів, що перевищують рекомендовані добові дози. В даний час поряд зі стандартними препаратами застосовуються швидкодіюча диспергованій форма леводопи, а також пролонговані препарати. Розчинна форма леводопи починає діяти приблизно через 20-25 хвилин на противагу 30-60 хвилинам при використанні звичайних препаратів. Препарат призначають при порушенні ковтання, а також при необхідності досягнення швидкого ефекту. Можна застосовувати в поєднанні зі стандартними або пролонгованими формами леводопи. Пролонговані препарати леводопи застосовують головним чином для корекції рухових флуктуації і дискінезії, пов'язаних з коливаннями концентрації препарату в плазмі. Можна призначати також на ранніх і розгорнутих стадіях хвороби. Завдяки повільному вивільненню активних компонентів в шлунку концентрація леводопи після прийому пролонгованих препаратів залишається приблизно на одному рівні протягом декількох годин, що дозволяє продовжити дію дози, а отже, період рухової активності пацієнтів («включення»). При перекладі з прийому стандартної форми леводопи на пролонговану зазвичай потрібне збільшення добової дози на 10-50% (обумовлено меншою біодоступністю препаратів тривалої дії). У зв'язку з повільним настанням ефекту необхідно додаткове призначення стандартної або швидкодіючої форми леводопи в перший ранковий або в кожний прийом препарату. Агоністи дофамінових рецепторів (АДР) являють собою різнорідну по хімічному складу групу препаратів, ефект яких пов'язаний з безпосередньою стимуляцією дофамінових рецепторів. АДР також призначають на будь-яких етапах БП. Традиційно застосовують на розгорнутій та пізньої стадіях захворювання в комбінації з препаратами леводопи при недостатній їх ефективності, а також з метою корекції рухових флуктуацій. Тривалий період напіввиведення ряду АДР дозволяє продовжити період рухової активності пацієнтів («включення»). В останні роки зростає роль АДР в терапії ранніх стадій БП. Так, в даний час доведено, що застосування АДР на початкових етапах хвороби в якості монотерапії або у поєднанні з невеликими дозами леводопи дозволяє зменшити ризик або відстрочити поява флуктуації та дискинезий на більш пізніх стадіях захворювання. Дані властивості АДР пов'язують з тривалою дією препаратів, а значить, і більш фізіологічним впливом на дофамінові рецептори. Однак АДР поступаються препаратам леводопи навіть на ранніх стадіях захворювання за співвідношенням «ефективність / частота побічних ефектів». Для попередження розвитку дофаминергических побічних ефектів (нудоти, блювоти, ортостатичноїгіпотензії) дози препаратів нарощують поступово, протягом декількох тижнів. У ряді випадків на початку лікування може бути рекомендований прийом домперидону. Амантадин є противірусним препаратом, антипаркінсонічна дія якого було виявлено випадково при призначенні для профілактики грипу. Він виявляє помірний ефект щодо брадикінезії і ригідності, мало впливає на тремор. Нещодавно була виявлена ??ефективність препарату щодо дискинезий, що ускладнюють пізні стадії БП. Його можна призначати на ранніх етапах захворювання у вигляді монотерапії або спільно з іншими протипаркінсонічними препаратами на розгорнутих і пізніх стадіях БП. Селегілін робить досить помірне вплив на основні симптоми БП (брадикінезію, ригідність, тремор). Застосовують в якості монотерапії в дебюті БП або в поєднанні з іншими протипаркінсонічними препаратами на розгорнутих або пізніх стадіях захворювання. Інгібітори КОМТ зменшують метаболізм леводопи на периферії і продовжують період напіввиведення в плазмі, тим самим значно підвищуючи ефективність препарату. Згідно клінічних досліджень, інгібітори КОМТ в поєднанні з препаратами леводопи ефективні як на ранніх стадіях БП, так і на пізніх етапах захворювання. Найбільше клінічне значення в даний час має ефект інгібіторів КОМТ при рухових флуктуаціях. Тактика терапії хвороби Паркінсона Лікувальну програму кожного пацієнта розробляють індивідуально з урахуванням ступеня функціональної дезадаптації, віку, вираженості окремих симптомів хвороби і наявності побічних ефектів терапії. Не слід прагнути до повної ліквідації симптомів хвороби. Завданням терапії є максимальне відновлення повсякденної активності при використанні мінімальних доз безпечних для пацієнта препаратів. Нижче наводимо рекомендації по терапії БП в залежності від стадій захворювання. Дана градація на стадії захворювання є умовною і визначається в основному суб'єктивною оцінкою пацієнта ступенем своєї соціально-побутової дезадаптації. Терапія ранніх стадій хвороби Паркінсона Важкість захворювання знаходиться в прямій залежності від ступеня виснаження дофаміну в стриатуме. На початкових стадіях захворювання дефіцит дофаміну виражений мінімально, незважаючи на дегенерацію здебільшого нейронів чорної субстанції. Це пов'язано з тим, що збереглися дофамінові нейрони з більшою швидкістю синтезують і вивільняють дофамін. В результаті цього ранні стадії БП можуть вважатися частково компенсувати. Лікування БП при відсутності функціональної дезадаптації пацієнтів. При постановці діагнозу в дебюті БП, коли прояви захворювання мінімальні і не порушують повсякденної соціальної або побутової активності, лікарська терапія може не призначатися. Це обумовлено тим, що відсутні препарати, достовірно сповільнюють прогресування захворювання, з іншого боку, лікарські засоби можуть викликати небажані явища. Пацієнтам слід спостерігатися у лікаря, підтримувати фізичну активність (шляхом занять лікувальною фізкультурою і т. П.); хворим і членам їх сім'ї повинна бути надана психологічна допомога. Іншим підходом до ведення соматично здорових, без когнітивних порушень пацієнтів (переважно молодше 65 років) на даному етапі захворювання крім реабілітаційної терапії є призначення селегилина або амантадина як препаратів з можливими нейропротекторними ефектами. Якщо симптоми захворювання починають ускладнювати професійну або побутову активність пацієнтів, призначають засоби симптоматичної терапії. Лікування БП при помірних ознаках функціональної дезадаптації пацієнтів. Пацієнтам молодого та середнього віку (до 65 років), у яких відсутні когнітивні і психічні розлади, терапію зазвичай починають з одного з наступних лікарських засобів: селегилина, амантадину, антихолінергічних засобів або АДР. При цьому АДР є найбільш ефективними, але в той же час і найбільш дорогими. Якщо емоційні реакції значно посилюють тремор, додатково можна призначити b-блокатори або антидепресанти з седативною дією (наприклад, амітриптилін). При наявності вираженого акційного тремору рекомендуються примідон, b-блокатори або клоназепам. Коли симптоми хвороби супроводжуються депресією, можна призначити трициклічніантидепресанти, також надають помірний вплив на брадикінезію і ригідність. Для посилення протипаркінсонічного ефекту препарати можуть застосовуватися в поєднанні один з одним. Однак кілька препаратів слід призначати не одночасно, а послідовно, з оцінкою ефективності та переносимості кожного. Лікувальна фізкультура. Дієта. Література1. Rev. Med.